Kể từ khi sự
phát triển của loại kháng sinh đầu tiên cách đây chưa đầy một thế kỷ, đã có sự tăng
trưởng theo cấp số nhân về khả năng kháng kháng sinh không tương xứng với tỷ lệ
kháng sinh được đưa ra. Sự xuất hiện của kháng thuốc và sự phát triển trì trệ của
kháng sinh mới thực chất liên quan đến chi phí phát triển thuốc đã làm xấu đi tác
động của bệnh truyền nhiễm đối với tỷ lệ tử vong và chi phí chăm sóc sức khỏe. Tiếp
tục kháng thuốc đang nhanh chóng loại bỏ các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân và
gánh nặng chi phí để điều trị đa kháng thuốc đang tăng lên. Kháng kháng sinh đã
được tìm thấy trong hầu hết các vi khuẩn, nhưng một số vi khuẩn đặc biệt có vấn
đề và đang trở nên phổ biến trong nhiễm khuẩn bệnh viện: Enterococcus faecium,
Straphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannil,
Pseudomonas aeruginosa, và Enterobacteriaceae ( mầm bệnh ESKAPE).
Ví dụ, nhiễm
trùng đường tiết niệu (UTI) do Escherichia coli kháng thuốc đã làm giảm hiệu quả
của fluoroquinolones . Thất bại trong điều trị bệnh lậu với cephalosporine thế
hệ 3 đã được báo cáo ở ít nhất 10 quốc gia. Trong một nghiên cứu gần đây đã kiểm
tra ở những bệnh nhân nhập viện tại Mỹ 2011-2014, tỷ lệ cao nhất của nhiễm trùng
huyết có liên quan đến E.coli kháng fluoroquinolone , Klebsielle kháng cephalosporine
thế hệ 3 và carbapenem, và Enterococcus kháng vancomycin.
Có hai loại
kháng : nội tại và mắc phải. Trong kháng nội tại, kháng sinh không bao giờ có hoạt
động chống lại mầm bệnh. Kháng mắc phải đạt được thông qua việc chuyển giao vật liệu di truyền. Một số gen vi khuẩn được
mang trên các plasmid. Các phân tử DNA sợi nhỏ, tròn, kép, khác biệt với DNA
nhiễm sắc thể. Plasmid được chuyển từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác thông qua
sự liên hợp và sự trao đổi này có thể xảy ra giữa các vi khuẩn thuộc các loài
khác nhau. Các cơ chế mà vi khuẩn sử dụng để phát triển sức đề kháng mắc phải được
mã hóa trên các plasmid và có thể được phân loại thành bốn cơ chế: 1) giảm tính
thấm của thành tế bào đối với kháng sinh; 2) điều chỉnh các enzyme để làm bất hoạt
kháng sinh; 3) thay đổi vị trí thuốc mục tiêu; và 4) bơm efflux loại bỏ kháng
sinh khỏi tế bào. Bất hoạt thuốc thông qua các enzyme là cơ chế chiếm ưu thế được
sử dụng bởi vi khuẩn và sự biểu hiện của các gen mã hóa các enzyme này có thể được
gây ra bởi các loại thuốc đặc biệt ( ngẫu nhiên) hoặc liên tục được biểu hiện (
cấu thành).
Enterococcus
đa kháng thuốc
Enterococci, chủ yếu là vi khuẩn đường ruột lành tính, có thể là họ vi khuẩn nổi tiếng nhất được trang bị kháng kháng sinh nội tại và mắc phải. Đặc biệt là E.faecium và Enterococcus faecalis. Những sinh vật này có thể có nhiều cơ chế kháng thuốc mắc phải, do đó dẫn đến tình trạng đa kháng thuốc. Mức độ kháng thuốc cao tồn tại với beta-lactam (thông qua các enzyme beta-lactamase và thay đổi protein liên kết ), vancomycin (thông qua những thay đổi trong tổng hợp peptidoglycan; gọi là VRE), và aminoglycosides (thông qua suy thoái enzyme). Ampicillin vẫn là thuốc được lựa chọn cho Enterococcus nhạy cảm, nhưng vẫn còn một vài lựa chọn để điều trị nhiễm trùng Enterrococcus đa kháng thuốc toàn thân; bao gồm linezolid, daptomycin và tigecycline.
Enterococci, chủ yếu là vi khuẩn đường ruột lành tính, có thể là họ vi khuẩn nổi tiếng nhất được trang bị kháng kháng sinh nội tại và mắc phải. Đặc biệt là E.faecium và Enterococcus faecalis. Những sinh vật này có thể có nhiều cơ chế kháng thuốc mắc phải, do đó dẫn đến tình trạng đa kháng thuốc. Mức độ kháng thuốc cao tồn tại với beta-lactam (thông qua các enzyme beta-lactamase và thay đổi protein liên kết ), vancomycin (thông qua những thay đổi trong tổng hợp peptidoglycan; gọi là VRE), và aminoglycosides (thông qua suy thoái enzyme). Ampicillin vẫn là thuốc được lựa chọn cho Enterococcus nhạy cảm, nhưng vẫn còn một vài lựa chọn để điều trị nhiễm trùng Enterrococcus đa kháng thuốc toàn thân; bao gồm linezolid, daptomycin và tigecycline.
Staphylococcus
Aureus kháng Methicillin (MRSA) và MecA
MRSA xuất hiện lần đầu tiên vào đầu những năm 1960, ngay sau khi giới thiệu methicillin.
Giống như hầu hết các sinh vật gram dương, thành tế bào đóng vai trò là mục tiêu
chính của tác nhân chống vi khuẩn và do đó thúc đẩy sự kháng thuốc mắc phải. để
S.aureus được coi là MRSA, vi khuẩn phải có gen mecA, mã hóa cho sự thay đổi cấu
trúc của protein gắn với penicillin 2a (PBP2a). Sự thay đổi này ngăn ngừa kháng
sinh beta-lactam liên kết với thành tế bào. Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm
cho S.aureus nhạy cảm với methicillin không phổ biến, do tính không ổn định của
các đĩa methicillin; thay vào đó, MRSA được xác định bởi một beta-lactam tương
tự: oxacillin. Kháng methicillin nghĩa là nồng độ ức chế trung bình của oxacillin
ít nhất 4mcg/mL, và các chủng kháng oxacillin kháng với tất cả các beta-lactam,
một vài trường hợp ngoại lệ (ceftaroline).
Các vi sinh
vật sản xuất men beta-lactamase phổ rộng ( ESBL )
Nhiều loài vi khuẩn gram âm đã được tìm thấy có khả năng kháng kháng sinh beta-lactam thông qua việc sản xuất men beta-lactamase. Enzyme này làm mất tác dụng kháng khuẩn của tác nhân bằng cách thủy phân vòng beta-lactam của nó. Beta-lactamase đầu tiên được phân lập là một penicillinase được tìm thấy trong E.coli vào năm 1940, trước khi penicillin được sử dụng trong y tế. Các tác nhân mới đã được phát triển trong nhiều năm để chống lại tác dụng của enzyme này, bao gồm cả cephalosporine phổ rộng. Có thể dự đoán, sự ra đời của các loại kháng sinh này đã dẫn đến sự đề kháng chống lại các tác nhân phổ rộng hơn, tạo ra enzyme ESBL. Hiện tại, hơn 150 ESBL được tìm thấy ở nhiều loài Enterbacteriaceae khác nhau và trong P.aeruginosa.
Carbapenem vẫn là thuốc được lựa chọn cho mầm bệnh sản xuất ESBL. Phân nhóm kháng sinh beta-lactam này bao gồm meropenem, ertapenem, doripenem và imipenem-cilastatin. Tất cả các tác nhân này, ngoại trừ ertapenem, không có hoạt tính chống lại Acinetobacter hoặc Pseudomonas.
Tương tự như sự phát triển có chọn lọc của các enzyme ESBL, đã xuất hiện mầm bệnh kháng carbapenem có khả năng thủy phân carbapenem thông qua hoạt động của enzyme carbapenamase.
Nhiều loài vi khuẩn gram âm đã được tìm thấy có khả năng kháng kháng sinh beta-lactam thông qua việc sản xuất men beta-lactamase. Enzyme này làm mất tác dụng kháng khuẩn của tác nhân bằng cách thủy phân vòng beta-lactam của nó. Beta-lactamase đầu tiên được phân lập là một penicillinase được tìm thấy trong E.coli vào năm 1940, trước khi penicillin được sử dụng trong y tế. Các tác nhân mới đã được phát triển trong nhiều năm để chống lại tác dụng của enzyme này, bao gồm cả cephalosporine phổ rộng. Có thể dự đoán, sự ra đời của các loại kháng sinh này đã dẫn đến sự đề kháng chống lại các tác nhân phổ rộng hơn, tạo ra enzyme ESBL. Hiện tại, hơn 150 ESBL được tìm thấy ở nhiều loài Enterbacteriaceae khác nhau và trong P.aeruginosa.
Carbapenem vẫn là thuốc được lựa chọn cho mầm bệnh sản xuất ESBL. Phân nhóm kháng sinh beta-lactam này bao gồm meropenem, ertapenem, doripenem và imipenem-cilastatin. Tất cả các tác nhân này, ngoại trừ ertapenem, không có hoạt tính chống lại Acinetobacter hoặc Pseudomonas.
Tương tự như sự phát triển có chọn lọc của các enzyme ESBL, đã xuất hiện mầm bệnh kháng carbapenem có khả năng thủy phân carbapenem thông qua hoạt động của enzyme carbapenamase.
Enzyme carbapenamse
Carbapenem là kháng sinh phổ rộng nhất hiện có và là lựa chọn thuận lợi cho nhiều bệnh nhiễm trùng bệnh viện gram âm kháng thuốc. Đã có sự gia tăng các sinh vật kháng carbapenem do lạm dụng khiến bệnh nhân không có lựa chọn điều trị. Các sinh vật sản xuất carbapenemase bao gồm: Enterobacteriaceae (CRE), Acinetobacter, K.pneumoniae, P.aeruginosa và E.coli. Để duy trì các kháng sinh này, nên sử dụng tiết kiệm các tác nhân carbapenem có hoạt tính chống lại mầm bệnh ESBL bất cứ khi nào có thể. Các tác nhân này bao gồm piperacillin-tazobactam, cefepime và ceftolozane-tazobactam. Tuy nhiên, carbapenem được ưa thích cho các vị trí nhiễm trùng nhất định, bao gồm cả máu và phổi. Trong thử nghiệm MERINO, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do ESBL E.coli hoặc K.pneumoniae, đã được điều trị bằng piperacillin-tazobactam so với carbapenem.
Một cephalosporine mới, cefiderocol, đã được phê duyệt vào năm 2019 để điều trị UTI, có tác động chống lại CRE. Các phối hợp beta-lactam gần đây (meropenem-vaborbactam và ceftazidime-avibactam) đã cho thấy kết quả invitro tốt chống CRE và đang có sẵn trên nhiều công thức của bệnh viện để điều trị UTI, nhiễm trùng trong ổ bụng và nhiễm trùng đường hô hấp. Các polymyxin (colistin và polymyxin B), một nhóm kháng sinh cũ, đã không còn được ưa chuộng vì độc tính trên thận và thần kinh, chúng có hiệu quả chống lại mầm bệnh kháng carbapenem và có thể hữu ích cho việc liệu pháp cứu cánh. Cả hai chất polymyxin đều rất giống nhau và có cửa sổ trị liệu hẹp, đòi hỏi phải dùng thuốc cẩn thận và theo dõi chặt chẽ chức năng thận, polymyxin B có liên quan đến độc tính trên thận ít hơn colistin.
Carbapenem là kháng sinh phổ rộng nhất hiện có và là lựa chọn thuận lợi cho nhiều bệnh nhiễm trùng bệnh viện gram âm kháng thuốc. Đã có sự gia tăng các sinh vật kháng carbapenem do lạm dụng khiến bệnh nhân không có lựa chọn điều trị. Các sinh vật sản xuất carbapenemase bao gồm: Enterobacteriaceae (CRE), Acinetobacter, K.pneumoniae, P.aeruginosa và E.coli. Để duy trì các kháng sinh này, nên sử dụng tiết kiệm các tác nhân carbapenem có hoạt tính chống lại mầm bệnh ESBL bất cứ khi nào có thể. Các tác nhân này bao gồm piperacillin-tazobactam, cefepime và ceftolozane-tazobactam. Tuy nhiên, carbapenem được ưa thích cho các vị trí nhiễm trùng nhất định, bao gồm cả máu và phổi. Trong thử nghiệm MERINO, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do ESBL E.coli hoặc K.pneumoniae, đã được điều trị bằng piperacillin-tazobactam so với carbapenem.
Một cephalosporine mới, cefiderocol, đã được phê duyệt vào năm 2019 để điều trị UTI, có tác động chống lại CRE. Các phối hợp beta-lactam gần đây (meropenem-vaborbactam và ceftazidime-avibactam) đã cho thấy kết quả invitro tốt chống CRE và đang có sẵn trên nhiều công thức của bệnh viện để điều trị UTI, nhiễm trùng trong ổ bụng và nhiễm trùng đường hô hấp. Các polymyxin (colistin và polymyxin B), một nhóm kháng sinh cũ, đã không còn được ưa chuộng vì độc tính trên thận và thần kinh, chúng có hiệu quả chống lại mầm bệnh kháng carbapenem và có thể hữu ích cho việc liệu pháp cứu cánh. Cả hai chất polymyxin đều rất giống nhau và có cửa sổ trị liệu hẹp, đòi hỏi phải dùng thuốc cẩn thận và theo dõi chặt chẽ chức năng thận, polymyxin B có liên quan đến độc tính trên thận ít hơn colistin.
P.aeruginosa
Pseudomonas là một mầm bệnh gram âm cơ hội gây ra một số lượng lớn các bệnh nhiễm trùng bệnh viện. Các kháng sinh được sử dụng để điều trị Pseudomonas bao gồm beta-lactam, fluoroquinlones và aminoglycoside, nhưng chi này có thể có nhiều cơ chế kháng thuốc. về mặt bản chất, Pseudomonas có tính thấm màng tương đối thấp ( thấp hơn tới 100 lần so với E.coli). Fluoroquinolone kháng khuẩn bằng cách nhắm vào các enzyme của vi khuẩn liên quan đến sao chép DNA. Các chủng Pseudomonas tránh tác dụng này bằng cách làm biến đổi gen mã hóa cho các enzyme đó. Pseudomonas kháng aminoglycoside có khả năng sản xuất enzyme biến đổi aminoglycoside.
Kháng beta-lactam ở Pseudomonas là do sửa đổi protein gắn penicillin, biểu hiện quá mức của bơm efflux và bất hoạt thuốc enzyme. Tăng phơi nhiễm Pseudomonas với một loại kháng sinh beta-lactam antipseudomonal đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ phát triển đề kháng.
Pseudomonas là một mầm bệnh gram âm cơ hội gây ra một số lượng lớn các bệnh nhiễm trùng bệnh viện. Các kháng sinh được sử dụng để điều trị Pseudomonas bao gồm beta-lactam, fluoroquinlones và aminoglycoside, nhưng chi này có thể có nhiều cơ chế kháng thuốc. về mặt bản chất, Pseudomonas có tính thấm màng tương đối thấp ( thấp hơn tới 100 lần so với E.coli). Fluoroquinolone kháng khuẩn bằng cách nhắm vào các enzyme của vi khuẩn liên quan đến sao chép DNA. Các chủng Pseudomonas tránh tác dụng này bằng cách làm biến đổi gen mã hóa cho các enzyme đó. Pseudomonas kháng aminoglycoside có khả năng sản xuất enzyme biến đổi aminoglycoside.
Kháng beta-lactam ở Pseudomonas là do sửa đổi protein gắn penicillin, biểu hiện quá mức của bơm efflux và bất hoạt thuốc enzyme. Tăng phơi nhiễm Pseudomonas với một loại kháng sinh beta-lactam antipseudomonal đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ phát triển đề kháng.
Enterobacteriaceae
Hơn 100 loài Enterobacteriaceae tồn tại, nhưng một số mầm bệnh trong họ này ( Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus Vulgaris, loài Citrobacter và Enterobacter) có enzyme beta-lactamase cảm ứng được gọi ampC. Emzyme ampC không tạo ra sự đề kháng kháng sinh ngay từ lần đầu tiên trong báo cáo về cấy vi khuẩn và độ nhạy. nhiều penicillin và cephalosporine thế hệ thứ nhất đến thế hệ thứ ba không thể hiện tính kháng, nhưng các tác nhân này kích hoạt ampC và sẽ gây ra kháng thuốc. hầu hết các phòng thí nghiệm không thể phat hiện được ampC, nhưng nếu kháng với cefoxitin được báo cáo về cấy vi khuẩn và độ nhạy, thì điều này có thể xem như chất thay thế cho ampC, trong trường hợp này nên tránh dùng penicillin và cephalosporine phổ hẹp.
Hơn 100 loài Enterobacteriaceae tồn tại, nhưng một số mầm bệnh trong họ này ( Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus Vulgaris, loài Citrobacter và Enterobacter) có enzyme beta-lactamase cảm ứng được gọi ampC. Emzyme ampC không tạo ra sự đề kháng kháng sinh ngay từ lần đầu tiên trong báo cáo về cấy vi khuẩn và độ nhạy. nhiều penicillin và cephalosporine thế hệ thứ nhất đến thế hệ thứ ba không thể hiện tính kháng, nhưng các tác nhân này kích hoạt ampC và sẽ gây ra kháng thuốc. hầu hết các phòng thí nghiệm không thể phat hiện được ampC, nhưng nếu kháng với cefoxitin được báo cáo về cấy vi khuẩn và độ nhạy, thì điều này có thể xem như chất thay thế cho ampC, trong trường hợp này nên tránh dùng penicillin và cephalosporine phổ hẹp.
Người dịch: Trần Thanh Thanh